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♠Dopamina♠

Farmacologia de la L-dopa (levodopa) y dopamina en la Enfermedad de Parkinson

El segundo sistema de activación se localiza en la sustancia negra, cuyas neuronas utilizan un neurotransmisor catecolaminérgico, la dopamina. Este centro está implicado en la coordinación motora y en el tono muscular postural. Los efectos de las anfetaminas y la cocaína sugieren el papel este neurotransmisor en el mantenimiento de la vigilia. Los niveles de dopamina son altos durante la vigilia y el recambio disminuye en la transición del estado de despierto a dormido.
La levodopa(precursor de la dopamina), tiene efectos inductores del sueño especialmente al comienzo del tratamiento. La levodopa revierte algunos de los transtornos con aumento de la duración total del sueño y en ocasiones aumento del estadío 4 del sueño No REM

Farmacologia de la L-dopa (levodopa) y dopamina en la Enfermedad de Parkinson

En la Enfermedad de Parkinson (EP) se produce, por causas aún desconocidas, la muerte de neuronas dopaminérgicas, preferentemente en la sustancia nigra pars compacta. Esto produce disminución de la concentración de dopamina estriatal, lo que condiciona la aparición de rigidez muscular, lentitud de los movimientos y temblor, que caracterizan a la EP.
La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BHE), lo que impide su uso oral para el tratamiento de la EP. La tirosina, aminoácido esencial, se transforma en levodopa (L-dopa), precursor de la dopamina, mediante la enzima tiroxina hidroxilasa, que actúa como enzima reguladora, por lo que la administración de una mayor cantidad de tirosina tampoco genera un incremento significativo de dopamina.
La levodopa es un aminoácido neutro de cadena larga, está presente en forma natural en ciertas legumbres. En los mamíferos sólo existe como un paso metabólico intermedio en la vía de síntesis de la dopamina.
La levodopa administrada por vía oral es absorbida en su totalidad en el duodeno y primeras porciones del yeyuno, el estómago actúa como reservorio, su ingreso al torrente circulatorio desde el intestino es mediado por transporte activo. En este paso compite con otros aminoácidos para su absorción, por ello, aminoácidos aromáticos y de cadenas ramificadas de los alimentos pueden afectar su absorción. En el plasma sufre metabolismo hepático y aclaramiento renal.
La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). La levodopa en el plasma, en presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a nivel hepático, músculos, riñones y glóbulos rojos por la catecol orto metil transferasa (COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), éste tiene una vida media de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones varias veces mayores a la de levodopa. Altas dosis de 3-OMD interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE. Sin embargo, en la práctica clínica contribuyen poco al pool de aminoácidos neutros de cadena larga que compiten por la entrada de la levodopa a nivel de la BHE.
La conversión de levodopa en dopamina es altamente eficiente. La dopamina que circula en el plasma, luego de la acción de la DDC sobre la levodopa, produce múltiples y frecuentes efectos adversos, siendo la estimulación del área postrema del bulbo, específicamente el centro del vómito, la que genera náuseas y vómitos que hacen intolerable el tratamiento con levodopa. La levodopa es metabolizada a dopamina en el estómago, por lo que sólo 30% de la dosis administrada será encontrada a nivel sanguíneo.
Por este motivo, se requiere inhibidores eficientes de la DDC. Actualmente disponemos de dos: carbidopa y benzerasida. Todas las formulaciones de levodopa para uso clínico llevan asociado un inhibidor de la DDC. La administración de levodopa sin éste, genera que sólo 5% de la levodopa administrada alcance el sistema nervioso central, lo que se incrementa en 25% al utilizar inhibidor de la DDC. Existe para la carbidopa dos presentaciones, una con relación entre levodopa/carbidopa 10:1 y otra 4:1,
La decarboxilación de la levodopa a nivel gástrico aumenta en presencia de factores que retarden su vaciamiento, como la disminución del pH gástrico, estreñimiento y los fármacos con efecto anticolinérgico, los que generan enlentecimiento y reducción de la absorción de la levodopa. Por el contrario, los que aumenten el vaciamiento, como los fármacos procinéticos, se traducirán en un aumento en la velocidad de absorción y mayor disponibilidad.
Es por ello que la administración de la levodopa separada al menos 30 min de las comidas es una medida útil para optimizar su cinética. Otras medidas prácticas de utilidad en este sentido son: 1. Diluir las tabletas de levodopa (formulaciones líquidas o dispersables). 2. Tomar la medicación con estómago vacío. 3. Evitar el uso de anticolinérgicos. 4. Evitar exceso alimentario. 5. Redistribuir las proteínas disminuyéndolas en el día, dejándolas de preferencia por la noche. 6. Uso de procinéticos gástricos. 7. Evitar estreñimiento. 8. Tratar Helicobacter pylori gástrico, si estuviera presente. Las dietas ricas en proteína con 65 a 100 g de proteínas interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE, reduciendo el efecto de la levodopa; esto es especialmente evidente en aquellos pacientes que son más dependientes de los niveles plasmáticos para tener una adecuada respuesta, como se ve en las etapas más avanzadas de la enfermedad. El uso de dietas bajas en proteínas, o libres de aminoácidos neutros de cadena larga o redistribución de las proteína, administrándolas en la noche, son alternativas terapéuticas utilizadas para enfrentar este problema. Se recomienda dietas con 0,8 g de proteínas por kilo de peso día.
La triple asociación de levodopa, inhibidores de la DDC y fármacos que inhiben la catecol orto metil transferasa (ICOMT) han demostrado inhibir la degradación de la levodopa a 3-OMD, disminuyendo las variaciones plasmáticas y aumentando la disponibilidad de la levodopa, logrando mantener niveles plasmáticos más estables de levodopa con claros beneficios para los pacientes con fluctuaciones motoras, aumentando su periodos en estado ON y mejorando la calidad de vida.


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