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♠más sobre dopamina♠

MÁS SOBRE LA L-DOPA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
A mediados de los años cincuenta, Arvid Carlson demostró que el 80 % de la dopamina del cerebro se encuentra en los ganglios basales. A continuación Oleh Horynekiewicz descubrió que el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un déficit de dopamina en el cuerpo estriado, y sobre todo en el putamen. A principios de los años 60 se demostró que la enfermedad de Parkinson se debe a gran parte de la degeneración de neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la sustancia negra. Walter Brikmayer y Horynekiewicz advirtieron que la administración intravenosa de L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), la precursora de la dopamina, lograba una corrección llamativa, si bien breve, de los síntomas. La demostración posterior George Cotzias de que la administración de cantidades gradualmente mayores de L-DOPA por vía oral podrían conseguir una mejora significativa y continua de la enfermedad inició la era moderna del tratamiento farmacológico. Incluso con el desarrollo de fármacos antiparkinsonianos nuevos y más eficaces, los beneficios de la quimioterapia por lo general comienzan a desaparecer al cabo de cinco años, al tiempo que se producen molestos efectos secundarios en forma de fluctuaciones de la respuesta motora y discinesias relacionadas con el fármaco.
La investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido revitalizada recientemente por el descubrimiento por parte de William Langston de que los drogadictos expuestos a un derivado de la petidina, la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) padecen un estado parkinsoniano profundo. Esta observación impulsó una intensa investigación sobre la función de las toxinas exógenas en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y el desarrollo de un modelo animal (en primates) para su estudio experimental. Según este modelo, la pérdida de aferencias dopaminérgicas desde la parte compacta de la sustancia negra hasta el cuerpo estriado induce una mayor actividad de la vía indirecta y una menor actividad de la vía directa, debido a los diferentes efectos de la dopamina sobre ambas vías (a través de los receptores D1 y D2, respectivamente). Ambos cambios provocan un aumento de actividad en el segmento interno del globo pálido, lo que causa una mayor inhibición de las neuronas talamocorticales y tegmentales del mesencéfalo, y de esa forma la aparición de los síntomas hipocinéticos de la enfermedad.
Experimentos con monos tratados con MPTP han mostrado cambios significativos de la actividad neuronal a lo largo de la vía indirecta. Por ejemplo, los estudios de registros con microelectrodos han revelado que la actividad tónica está disminuida en el segmento externo del globo pálido, pero aumentada en el núcleo subtalámico y en el segmento interno del globo pálido. Los cambios de la descarga tónica en el globo pálido se invierten tras la administración general de apomorfina, un agonista de los receptores de la dopamina. La excesiva actividad de la vía indirecta en el núcleo subtalámico parece ser un factor importante en la producción de signos parkinsianos, ya que la lesión del núcleo subtalámico, que reduce el exceso de impulsos excitadores sobre el segmento interno del globo pálido, mejora notablemente los signos parkinsianos en los monos tratados con MPTP. La inactivación selectiva de la parte sensitivomotora del núcleo subtalámico o del segmento interno del globo pálido es suficiente para mejorar los signos motores cardinales de la enfermedad de Parkinson (acinesia, temblor y rigidez) en animales tratados con MPTP. Las lesiones quirúrgicas de la parte posterior (sensitivomotora) del segmento interno del globo pálido (palidotomía) en los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y que no responden al tratamiento médico es también muy eficaz para corregir los signos parkinsonianos.
fuente: biomepedia


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